В 1918 году Андрей Николаевич стал одним из основателей ЦАГИ (Центральный аэрогидродинамический институт), а осенью 1922 года возглавил комиссию по металлическому самолетостроению. С даты создания комиссии и ведёт свой отсчёт история конструкторского бюро Туполева.
Андрей Николаевич прошел путь от инженера-расчётчика до Генерального конструктора. Руководил разработкой Ту-2, Ту-16, Ту-95 и его модификаций, первого в стране реактивного пассажирского лайнера Ту-104, дальнемагистрального Ту-114, самолетов Ту-134 и Ту-154 – основы авиапарка АЭРОФЛОТА 1960-1980 гг.
С начала 60-х годов Туполев возглавил весь цикл работ по созданию первого в мире сверхзвукового пассажирского самолета Ту-144, боевых комплексов Ту-22М, Ту-95МС, Ту-142, Ту-142М и Ту-160, а также беспилотных разведчиков Ту-141, Ту-143 и Ту-243.
Под руководством Андрея Николаевича Туполева спроектировано свыше 100 типов самолётов, 70 из которых строились серийно. На его самолётах установлено 78 мировых рекордов, выполнено около 30 выдающихся перелётов.
Туполев воспитал плеяду видных авиационных конструкторов и учёных, возглавивших самолётные ОКБ. В их числе В. М. Петляков, П. О. Сухой, В. М. Мясищев, А. И. Путилов, В. А. Чижевский, А. А. Архангельский, М. Л. Миль, А. П. Голубков, И. Ф. Незваль, A. A. Туполев, С. А. Лавочкин, А. С. Шенгардт.
Андрей Николаевич обладал исключительным организаторским талантом, он умел видеть перспективу и мыслить по-настоящему масштабно. Наследие Туполева – это не только самолеты, конструкторское бюро, приёмы и принципы конструирования. Это и пример отношений внутри коллектива и беззаветного служения своему делу и своей стране.
Воспоминаний Туполев после себя не оставил. Когда ему задавали вопрос, почему он не пишет мемуары, он всегда отшучивался. Но однажды очень серьезно сказал:«Я не пишу, я делаю».